作为免费药物目录的非核苷药物之一，依非韦伦在我国的艾滋病免费治疗工作中有着重要的地位,也是全球范围内最常用的非核苷逆转录酶抑制剂。然而,依非韦伦的各种不良反应(尤其是中枢神经系统不良反应)限制了其在临床上的应用,因此探究依非韦伦中枢神经系统不良反应的发生机制、预防或处理方法,对我国的艾滋病治疗将具有重大意义。

(资料图)

依非韦伦的临床疗效及优点

首先，20多年间的大量研究已经表明,依非韦伦的临床疗效非常出色。在支持依非韦伦上市的随机开放标签研究-研究006中,服用齐多夫定+拉米夫定+依非韦伦作为完整高效抗逆转录病毒治疗方案的患者中,有65%在第48周血液HIV病毒载量

其次，依非韦伦免费、一天只需要服用一次，拥有较好的组织通透性。

依非韦伦药物的副作用

在上市前后的各类临床研究中,依非韦伦的耐受性相对良好。在比较依非韦伦和茚地那韦疗效的研究006中,服用齐多夫定+拉米夫定+依非韦伦方案的患者(n=422)里,发生率超过5%的中重度不良反应为皮疹(11%)、恶心(10%)、头晕(9%)、疲倦(8%)、头痛(8%)、失眠(7%)、呕吐(6%)、注意力不集中(5%)和抑郁(5%);实验室检查方面,发生率超过5%的3～4级异常包括中性粒细胞减少(10%)、非空腹甘油三酯升高(9%)、谷氨酰转肽酶升高(8%)、丙氨酸转氨酶升高(5%)、天冬氨酸转氨酶升高(5%);在治疗168周后,依非韦伦组共有8%的患者因为不良反应而停药。而在依非韦伦上市后的研究数据中,新发现的严重不良反应主要是胎儿神经管畸形,这也导致FDA修改该药妊娠分类为D级。

然而,无论从研究还是真实世界数据来看,中枢神经系统不良反应是依非韦伦最容易导致停药的不良反应,尽管部分患者可以随时间延长而逐渐耐受。在上市前研究中[,依非韦伦组的中枢神经系统不良反应总体发生率为52.7%,其中主要的不良反应有头晕(28.1%)、失眠(16.3%)、注意力不集中(8.3%)、嗜睡(7.0%)、梦异常(6.2%)和幻觉(1.2%)。而且,含依非韦伦方案无论是不良反应总发生率(52.7% vs 24.6%)、严重不良反应发生率(2.0% vs 1.3%),还是因中枢神经系统不良反应而停药的概率(2.1% vs 1.1%)均明显高于对照方案。不仅如此,在数项上市后研究中,依非韦伦的整体或中枢神经系统安全性均不如阿扎那韦、利匹韦林和拉替拉韦等对照药物。

临床研究中其他一些较少发生的与治疗相关的不良事件包括：过敏反应、协调异常、共济失调、精神混乱、昏迷、眩晕、呕吐、腹泻、肝炎、注意力不集中、失眠、焦虑、异梦、困倦、抑郁、思维异常、兴奋、健忘、精神错乱、情绪不稳定、欣快、幻觉和精神症状。

另外,一些上市后监测报道的不良事件包括：神经衰弱、妄想症、小脑协调及平衡能力障碍、惊厥、瘙痒、腹痛、视力模糊、脸红、男子乳房发育、肝功能衰竭、光敏性皮炎、胰腺炎和在颈后、乳房、腹部和腹膜后腔等处的身体脂肪再分布或堆积、耳鸣和颤动。

这些资料说明,尽管依非韦伦整体安全性较佳,但它却是一个非常容易引起中枢神经系统不良反应的抗逆转录病毒药物。

使用依非韦伦的禁忌：

1、禁止联合使用的药物有阿司咪唑、特非那定、咪达唑仑、三唑仑、西沙必利、伏立康唑、麦角碱衍生物和金丝桃草。2、依非韦伦可以減少卡马西平、苯妥英、苯巴比妥血药浓度，应该监测抗惊厥药物的浓度。3、依非韦伦与利福平合用时，利福平可以降低26%EFV的血药浓度，而利福平血药浓度没有变化。推荐使用标准剂量的利福平和EFV 600mg，每日1次。4、利福布丁对依非韦伦没有影响，但是依非韦伦可以减少利福布丁38%，当同时使用时，利福布丁的剂量为450mg，每日1次；或者600mg,1周2-3次。5、和炔雌醇同时使用，会增加避孕药物的水平，所以建议使用其他形式避孕。6、美沙酮与依非韦伦合用时，美沙酮的浓度可以減少52%，为了避免戒断症状，应该逐渐增加美沙酮的剂量。7、依非韦伦可以减少丁丙诺啡的浓度，但是没有戒断症状被发现。8、他汀类药物：依非韦伦降低辛伐他汀AUC 68%低阿托伐他汀AUC32%-43%，所以他汀类药物的剂量应该增加，但是不能超过最大剂量。阿托伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀或者氟伐他汀可能比较好。9、华法林与依非韦伦合用时应密切监测。10、克拉霉素与EFV联合应用时皮疹的发生率达到46%，而且克拉霉素的浓度被降低39%，所以建议换用阿奇霉素。

依非韦伦不良反应的应对策略

1、由于依非韦伦的中枢神经系统不良反应是剂量依赖性的,加之有明确证据证明这一不良反应因基因多态性而具有个体化差异,选择性调整依非韦伦剂量,或改变用药方案,可能是避免其中枢神经系统不良反应的最好方法。

在未进行基因多态性选择、人种平均化(非裔37.1%,亚裔33.1%,白人29.6%,其他人种0.2%)的多中心随机对照研究中,相比于标准的含600 mg依非韦伦每日1次的方案,减低依非韦伦剂量至400 mg每日1次并不影响病毒学疗效,且可以降低药物相关的非中枢神经不良反应。

2、依非韦伦片可与食物同服，但与高脂肪/高热量食物可提高片剂药物的血浆浓度79％，并且会增加不良反应的发生，因此提倡晚餐低脂清淡饮食。

3、为改善对神经系统不良反应的耐受性，在治疗开始的二至四周以及持续出现这些症状的患者中，建议临睡前服药。

4、可以尝试调整为白天服用，但是持续一段时间后仍然头晕明显，则调整无效。

5、如果实在是无法耐受依非韦伦的中枢神经系统不良反应，可以向主管发药物的医生调整治疗方案，如免费药物克力芝、奈韦拉平（男性HIV感染者CD4细胞计数在400/µL以上、女性患者CD4细胞计数在250/µL以上者规定不用奈韦拉平，以避免肝毒性风险）或者自费药物（利匹韦林、多替拉韦、拉替拉韦等）。

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