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心力衰竭是一种常见的致命疾病，心肌梗塞、心肌病、冠心病等一系列心血管疾病都可能最终引起心力衰竭。然而基于目前对心力衰竭的理解，治疗还未能充分考虑导致心力衰竭的不同疾病因素。

(资料图)

日前，顶尖学术期刊《科学》上发表的一篇研究论文从致病基因和分子途径的角度带来了对心力衰竭的新认识。一支国际研究团队利用单细胞测序等新技术，详细分析了来自心力衰竭患者和健康人的心脏组织，揭示了不同基因的突变在导致心力衰竭时的信号差异，而针对这些基因变化为患者提供个体化治疗，有望改善治疗效果。

共同通讯作者之一、哈佛医学院和布莱根妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的Christine E. Seidman教授评论说：“我们的发现有巨大的潜力推动我们重新思考如何治疗心力衰竭，这项研究也指出，了解心力衰竭的根源以及可能导致心脏功能改变的突变非常重要。”

为了找出心力衰竭的分子基础，研究团队总共分析了来自18名健康对照和61名心力衰竭患者捐赠的心脏样本。这些患者有的是因为扩张性心肌病（DCM），有的是因为致心律失常性心肌病（ACM），还有一些是未知心肌病导致的心力衰竭。

研究人员从健康和患病的心室组织总共分离了近90万个细胞，使用单核RNA测序（snRNA-seq）深入了解不同细胞类型和细胞状态中发生的特定变化，并利用机器学习来分析生成的转录组数据。

我们知道，人的心脏由许多不同的细胞类型组成，包括心肌细胞（这些细胞让心脏跳动）、成纤维细胞（有助于形成结缔组织并导致瘢痕形成）、平滑肌细胞，等等。通过查看单个细胞内的基因“读数”，现在科学家可以了解每种细胞类型的细胞变化和分子变化，识别出与心力衰竭相关的细胞类型及其在心脏中的位置，以及细胞之间的相互作用、基因表达的差异等。

▲左图为心脏组织，右图为心脏动脉的横截面：排列在血管内部的内皮细胞以橙色显示，心肌细胞呈灰色，蓝绿色所示为细胞核，包含细胞的遗传信息（图片来源：参考资料[2]；Credit：Sam Barnett and Antonio Manuel Almeida Miranda / Imperial College London）

从这些数据中，科学家们确定了10 种主要细胞类型和 71 种不同的转录状态。他们发现，在DCM或ACM 患者的心脏组织中，心肌细胞被耗尽，而内皮细胞和免疫细胞却增多了。尽管患病心脏出现纤维化，成纤维细胞的整体数量并没有增加，而是在活性上显示出变化。

研究人员重点分析了具有已知疾病基因突变的多颗心脏，比如与DCM关联密切的LMNA、RBM20和TTN基因突变，以及与ACM关联密切的PKP2等基因的致病变异。这些结果强调，在携带DCM和ACM致病变异的心脏中，既有一些共同的基因转录特征，也有一些特定的分子信号途径对个体或亚群而言是独特的。而这些信息就为指导个体化治疗提供了可以“量身定制”疗法的靶点。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

研究作者指出，未来还需要进一步确定不同性别、年龄和种族等因素的差异，以及心脏不同区域在心肌病和心力衰竭方面的分子基础。而这些基础研究的结果，最终将造福患者。

参考资料：

[1] Daniel Reichart et al., (2022) Pathogenic variants damage cell composition and single-cell transcription in cardiomyopathies. Doi: https://doi.org/10.1126/science.abo1984

[2] Genetic findings offer opportunity for personalized heart failure treatment. Retrieved Aug. 5, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/960398

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关键词： 心力衰竭