【科学背景】

动脉瘤是典型的血管畸形，可以比喻为气泡或气球，它是由血管壁薄弱引起的。动脉瘤破裂时的死亡率>40％。栓塞是一种微创的血管内治疗方法，是治疗动脉瘤的一种安全有效的方法。该过程涉及通过导管将栓塞材料插入动脉瘤以通过阻断血液供应引起缺血性坏死。然而，当前的栓塞程序具有几个缺点。例如，用于填充动脉瘤的金属线圈（例如铂线圈）由于其较高的机械强度而具有低填充率的局限性，这导致剩余体积被凝固的血液占据。这种不均匀和不完全的动脉瘤充盈会导致再通，再出血和破裂。因此，线圈的应用不适用于具有凝血问题（如弥散性血管内凝血）的患者。诸如Onyx之类的液体栓塞材料可比硬质金属线圈获得更高的填充率；但是，不熟练地控制由于液体与血液接触而产生的玛瑙自固化特性会在手术过程中引起严重的并发症，例如由于下游迁移产生的直径大于数十微米的碎片阻塞动脉，动脉瘤填充不均匀和不完全导管与释放到动脉瘤中的玛瑙的粘附，以及由于使用有毒有机溶剂而引起的血管坏死或痉挛。

(资料图片)

【科研摘要】

将再生栓塞是一种微创的血管内治疗，是治疗血管畸形（例如动脉瘤）的一种安全有效的方法。通过时空可控的原位光交联获得的水凝胶微纤维展现出栓塞动脉瘤的巨大潜力。但是，由于缺乏生物相容性和形态稳定的水凝胶，并且难以在极端的血管内环境（例如，那些具有曲折几何形状和高吸收性的环境）中通过原位光交联连续纺制微纤维的困难，因此该过程具有挑战性。最近，韩国浦项科技大学Hyung Joon Cha/Joonwon Kim教授团队研究开发了一种具有钽纳米粉（DAT）的双交联藻酸盐基水凝胶，该凝胶利用血液中存在的可见光辐照和使用Ca2+的离子交联实现共价交联的协同效应。此外，提出了一种设计和生产光纤集成微流控装置（OFI-MD）的有效策略，该装置可以在极端血管内环境中通过原位光交联连续旋转水凝胶微纤维。作为一种栓塞材料，DAT除具有出色的细胞和血液相容性外，还表现出令人鼓舞的特性，例如射线不透性，不离解，不膨胀以及血液中恒定的机械强度。使用OFI‐MD连续旋转DAT超细纤维可以帮助在血管内模拟器中安全，均匀且完全地填充动脉瘤，而不会产生微观碎片，这证明了其作为有效栓塞策略的潜力。

【图文解析】

作者开发了液体栓塞材料；这种材料是具有钽纳米粉（DAT）的双交联藻酸盐基水凝胶，利用无害可见光辐照和血液中存在的Ca2+进行离子交联来发挥共价交联的协同作用（图1）。钽纳米粉不参与交联过程。但是，由于其不透射线性，它可以作为造影剂，使DAT用作栓塞材料。此外，作者提出了一种集成光纤的微流控装置（OFI-MD），即使在极端的血管内环境中，该装置也可以通过原位光交联连续旋转微纤维形式的水凝胶。通过评估纺制的DAT超细纤维的直径，其在空白空间的填充特性以及在运行过程中OFI-MD的微观碎片的产生和堵塞的可能性，证明了OFI-MD作为柔性微流控纺丝设备的潜力。此外，通过研究DAT的长期稳定性，细胞和血液相容性以及血栓形成性，评估了DAT作为液体栓塞材料的潜力。最后，通过在血管内模拟器中对动脉瘤进行模拟栓塞，使用OFI-MD连续纺制DAT超细纤维被证明是一种安全，均匀，完整地填充动脉瘤的有前途且有效的策略。

图1带有钽纳米粉（DAT）超细纤维的双交联藻酸盐基水凝胶的概念和应用（例如，动脉瘤栓塞）通过光纤集成微流控装置（OFI-MD）不断纺丝。

OFI-MD是通过将1.7 Fr导管（即内部导管）（其中光纤和支架平行组合）插入4 Fr导管（即外部导管）中制成的，从而形成同心结构（图2a）。OFI-MD的内部分为内部和外部导管共存的双腔部分，以及仅具有外部导管的单腔部分。单腔部分的长度应至少为5.19 mm，以连续旋转完全交联的水凝胶超细纤维。在OFI‐MD中，样本流体（例如，水凝胶预凝胶溶液）流入内部导管和鞘液体（例如，水基溶液）通过Y形连接器流入内，外导管之间的空间。两种液体在单腔部分合并。通过层流和扩散（这是微观尺度上的主要现象），水凝胶预凝胶溶液受到周围形成的3D同轴鞘流的引导。由于OFI-MD是一种水相两相系统，界面张力小于0.1 mN m-1，因此即使在激活和停用OFI-的情况下，也最好使用细长形式的水凝胶预凝胶溶液MD;此外，当细长的水凝胶预凝胶溶液流到单腔部分的出口时，它暴露于来自光纤的可见光，该可见光来自光纤，而可见光暴露于单腔部分的出口。特定角度，并且是原位光交联的。因此，OFI-MD连续旋转水凝胶微纤维，而不会产生直径大于数十微米的微小碎片，并且在此过程中不会阻塞自身。OFI-MD出口处现有的障碍物以及吸收率高的周围流体（例如血液）不会干扰水凝胶微纤维的旋转（图2b，c）。

使用DAT超细纤维对3D血管复制品（即内径为≈7 mm的球形空心空间）进行填充测试，作为动脉瘤栓塞的概念证明。3D血管副本包括多层弹性体-水凝胶皮肤，可以模仿血管的形状和特性。使用脉动血泵，将模仿血液的流体分别以210 mL min-1和70 Hz的流速和频率在3D血管复制物中循环；然后，流体从过滤系统（筛孔尺寸：20 µm）中流到储液罐（图3a）。图3b描绘了填充过程。1）OFI-MD的尖端位于动脉瘤处。将球囊导管放在动脉瘤颈上并充气以暂时阻塞它。2和3）由OFI-MD连续纺制的DAT超细纤维逐渐充满动脉瘤，充气的球囊阻止DAT超细纤维流出动脉瘤。4）在最大程度填充动脉瘤后，在微纤维通过球囊，OFI-MD和动脉瘤颈之间的间隙逸出动脉之前，先关闭OFI-MD。最后，所有设备均从副本中删除（图3c）。

图3用DAT超细纤维填充3D血管复制物中形成的动脉瘤。a）实验装置示意图。b）填充程序。c）完全充满的动脉瘤。d，e）样品和鞘管流速对最大填充率的影响。f）DAT超细纤维的射线不透性。g）确认造影剂填充动脉瘤。h）从3D血管复制物中提取的DAT超细纤维块。

通过操纵样品和鞘管流速研究了可以填充动脉瘤的DAT超细纤维的数量。最大填充率计算为DAT超细纤维在逃逸动脉瘤之前不久的注射体积（样品流速乘以注射时间）与动脉瘤内部体积之比。当动脉瘤内部的压力大于间隙中的微纤维抵抗的压力时，微纤维穿过间隙。随着样品流速从5 mL h-1增加到20 mL h-1，鞘鞘流速固定在40 mL h-1，由于增稠的DAT超细纤维的压力增加，最大填充率从≈80％提高到90％。抵抗在缝隙处（图3d）。但是，最大填充率倾向于随着鞘流速从40 mL h-1升高而降低（图3e）。由于钽纳米粉的存在，DAT超细纤维的位置可以通过X射线血管造影术进行追踪（图3f）。可以确认，由于X射线造影剂没有浸润动脉瘤，所以动脉瘤被充满了（图3g）。从3D血管复制物中提取的DAT超细纤维块在表面上具有股线，并且其形状保持为单个块状（图3h）。

就明胶或透明质酸等天然生物聚合物而言，由于酶促降解，Πel在体内迅速降低。相反，由于藻酸盐降解酶（即藻酸盐酶）不足，哺乳动物中的藻酸盐不可降解。但是，由于可逆Ca2+交联法形成的藻酸盐水凝胶在低Ca2+浓度小于3×10-3m的生理环境（即血清和血液）中发生溶胀和离解，因此无法保持稳定的固体形式。藻酸盐水凝胶仅在Ca2+浓度超过16×10-3m时才能保持稳定的固体形式。然而，由于共价键和离子交联的协同作用，DAT可以保持稳定的固体形式而不会在生理环境中溶胀和解离（图4a，b）。

图4DAT的稳定性。a）DAT和Ca-Alg结合方法的示意图及其在生理环境中的交联密度变化。b）在血清中孵育的DAT和Ca-Alg的溶胀测试。c）根据在血清中孵育的时间[h]对DAT进行压缩模量测试。d，e）根据在CPDA-1处理过的狗血中于37°C孵育的时间[h]对DAT和Ca-Alg的解离测试。

与使用二甲基亚砜（DMSO）作为溶剂的Onyx不同，DAT主要包含水，它与人脐静脉内皮细胞（HUVEC）具有适当的细胞相容性。空白培养基（阴性对照，NC）和DAT均未显示出对HUVEC的细胞毒性（图5a）。LIVE/DEAD染色显示NC和DAT处理的细胞之间没有差异，这表明DAT不会伤害周围的细胞（图5b）。在NC和DAT处理中，细胞和细胞骨架组织均正常运行，这与 细胞活力结果（图5c）。

图5DAT的生物相容性。a）HUVEC的相对生存力与培养时间的比较[d]。b）培养24小时时的活/死荧光细胞图像。c）培养24小时后的荧光核肌动蛋白染色图像。d）红细胞溶血分析。e）平板测定接触中的血液凝结。

作者使用血管内模拟器证实了OFI-MD的临床适用性。该模拟器包括一个人体模型，该人体模型与3D血管复制品（大脑，颈动脉，股动脉和主动脉），数字显微镜，液体储存器和脉动血泵集成在一起（图6a）。使用脉动血泵，模仿血液的液体在70 Hz时以280 mL min-1的流速在复制品中循环。在动脉瘤中模拟栓塞形成在直径约7 mm的大脑中动脉。

图6用DAT超细纤维在血管内模拟器中栓塞动脉瘤：a）血管内模拟器；b）动脉瘤栓塞的模拟程序。

参考文献：doi.org/10.1002/adma.202006759

版权声明：「水凝胶」是由专业博士（后）创办的公众号，旨在分享学习交流高分子聚合物胶体学等领域的研究进展。上述仅代表作者个人观点。如有侵权或引文不当请联系作者修正。商业转载或投稿请后台联系编辑。感谢各位关注！

关键词： 血管畸形