线粒体是ATP的主要细胞来源，神经元和胶质细胞线粒体功能障碍出现在多个神经退行性疾病中。生理状态下，星形胶质细胞通过释放ATP、谷氨酸等多种递质影响神经元活动，在病理状态下转变为激活态。

【资料图】

星形胶质细胞的能量需求主要通过糖酵解来满足。与神经元相比，星形胶质细胞粒体数量较少，电子传递链(ETC)效率较低，氧化磷酸化(OxPhos)能力较低。

2023年3月23日亚利桑那大学健康科学脑科学创新中心FeiYin团队在naturemetabolism杂志上发表文章揭示了星形胶质细胞脂质代谢能力受损后诱发神经免疫反应，并参与神经退行性病变过程。

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星形胶质细胞线粒体功能障碍

引起认知功能障碍

研究人员通过构建特异性敲除星形胶质细胞Tfam基因（编码OxPhos的关键成分），引起线粒体氧化磷酸化功能障碍，该小鼠后续简称为Tfam-CKO敲除小鼠。在新物体认知实验中6月龄Tfam-CKO敲除小鼠表现出认知功能障碍，焦虑水平增加，但在年轻小鼠中并不存在这种障碍。

单细胞测序技术表明6月龄Tfam-CKO敲除小鼠海马组织中出现突触功能障碍，免疫应该实验发现海马组织树突复杂性降低，突触蛋白表达水平降低，而离体脑片记录发现海马组织长时程增强作用出现障碍，这些结果表明6月龄Tfam-CKO敲除小鼠海马组织存在明显的突触结构和功能障碍。

图1：6月龄Tfam-CKO敲除小鼠认知功能障碍

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星形胶质细胞线粒体功能障碍

引起脂质代谢障碍

进一步的实验表明Tfam-CKO敲除小鼠存在异常的脂质聚集：游离脂肪酸(FFA)、三酰基甘油(TAG)、单酰基甘油(MAG)、游离胆固醇和胆固醇酯(CEs)等在海马组织中水平增加，免疫实验发现Tfam-CKO敲除小鼠的脂滴从3月龄开始形成，在6月龄达到高峰，并且存在激活态星形胶质细胞。这些脂滴由星形胶质细胞脂肪酸降解形成的，并聚集在激活的星形胶质细胞周围。

研究人员通过分子实验发现油酸可激活STAT3信号（经典的激活星形胶质细胞的分子），乳酸水平升高，糖酵解酶上调。体外细胞实验发现油酸可明显促进Tfam-CKO敲除小鼠海马脑片的胶质细胞增生。有意思的是，星形胶质细胞脂质代谢受损后增强神经元脂质降解能力，从而引起神经元氧化应激反应。

图2：Tfam-CKO敲除小鼠海马组织脂滴聚集

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星形胶质细胞线粒体功能障碍引起神经免疫反应

流式细胞实验和免疫实验发现6月龄Tfam-CKO敲除小鼠海马组织激活的小胶质细胞数量增多，促炎症因子TNF和IL-1β水平也升高。Tfam-CKO敲除小鼠海马组织星形胶质细胞IL-3水平升高，小胶质细胞IL-3受体表达增加，抑制IL-3受体活性后能够减少Tfam-CKO敲除小鼠中小胶质细胞的激活，这就表明IL-3调控Tfam-CKO敲除小鼠中小胶质细胞的激活。

在AD模型小鼠中脂滴存在于星形胶质细胞附近，不存在神经元或小胶质细胞周围。此外，这些AD模型小鼠星形胶质细胞的脂肪酸分解代谢能力明显减弱。单细胞测序技术发现AD模型小鼠和Tfam-CKO敲除小鼠海马组织具有类似的转录组学特征。这就表明AD模型中脂质代谢障碍可能与星形胶质细胞线粒体相关。

图3：Tfam-CKO敲除小鼠海马组织小胶质细胞激活

总结

本文发现星形胶质细胞线粒体功能障碍后，引起海马脑区脂滴形成，激活星形胶质细胞和小胶质细胞，诱发神经免疫反应。这种脂质代谢障碍也出现在AD模型小鼠中。

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