我国学者发现,m6A甲基化是治疗阿尔茨海默病的潜在新靶点
来源:生物世界     时间:2023-03-11 10:46:48

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文


(资料图)

阿尔茨海默病(Alzheimer|sDisease,AD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病,是痴呆症最常见的原因。阿尔茨海默病的常见神经病理特征包括突触和神经元功能障碍、细胞内神经纤维缠结、β-淀粉样蛋白(Aβ)水平升高以及细胞外Aβ沉积斑块,导致认知能力下降。

尽管已经有许多研究试图揭示阿尔茨海默病的病理过程,但其具体的分子机制仍然没有得到解决,这使得阿尔茨海默病很难预防或治疗。因而,理解该疾病的致病机制,寻找合适药物靶点的相关研究显得尤为重要。

2023年3月7日,空军军医大学张瑞、杨安钢教授和新乡医学院尹会龙博士合作,在PLOSBiology期刊发表了题为:Lossofthem6AmethyltransferaseMETTL3inmonocyte-derivedmacrophagesamelioratesAlzheimer|sdiseasepathologyinmice的研究论文。

该研究发现了一种治疗阿尔茨海默病的新方法,骨髓单核细胞来源的巨噬细胞的m6A甲基转移酶METTL3的缺失改善了β-淀粉样蛋白(Aβ)诱导的阿尔茨海默病小鼠模型的认知功能。这提示了我们,m6A甲基化可能是未来治疗阿尔茨海默病的一个有前途的新靶点。

从机制上来说,METTL3的缺失会减弱了Dnmt3a的mRNA中的m6A修饰,从而损害了m6A阅读蛋白介导的Dnmt3a翻译。而DNMT3A通过结合到ATAT1的启动子区域并保持其表达。因此,METTL3的缺失导致了ATAT1表达下调,减少了α-微管蛋白乙酰化,进而促进了骨髓来源的巨噬细胞向大脑的迁移及其对Aβ的清除,最终导致阿尔茨海默病的缓解。

m6A是真核细胞mRNA上最多样和可逆的转录后修饰,调控mRNA剪接、稳定性、定位和翻译等,这一过程依赖于甲基转移酶和去甲基化酶的联合活性。甲基转移酶样蛋白3(METTL3)是一种m6A甲基转移酶,它通过在包括mRNA在内的多种不同类型的RNA上执行m6A甲基化来调控基因表达。

之前的研究表明,正常的METTL3功能在大脑海马体的长期记忆巩固中发挥关键作用,但一项近期发表的研究表明,与对照组相比,阿尔茨海默病小鼠模型中METTL3表达水平更高,这表明RNA的m6A甲基化可能在阿尔茨海默病中发挥作用。

为了弄清楚情况究竟是否如此,研究团队构建了一种髓系细胞中特异性敲除METTL3基因的小鼠模型,髓系细胞是来源于骨髓的细胞,会继续分化成不同类型的血液细胞和免疫细胞。研究团队之所以特别关注骨髓细胞,是因为它们可以穿过血脑屏障,分化成巨噬细胞,这些所谓的“骨髓来源的巨噬细胞”被认为能够与大脑的免疫细胞小胶质细胞一起工作,修复神经退行性病变、保护中枢神经系统免受损伤。

然后,研究团队向上述髓系细胞中特异性敲除METTL3基因的小鼠模型和作为对照组的正常小鼠模型的大脑中分别注射了β-淀粉样蛋白(Aβ),以诱导它们发展为阿尔茨海默病。然后对它们进行Morris水迷宫和Y迷宫实验测试,以评估它们的认知功能。结果显示,与对照组相比,髓系细胞中特异性敲除METTL3基因的小鼠的认知能力更好。

然后,研究团队将METTL3基因敲除的骨髓和对照组骨髓移植给其他小鼠体,再通过注射Aβ诱导阿尔茨海默病,并进行相同的迷宫测试。结果显示,接受了METTL3基因敲除的骨髓的小鼠的认知能力表现更好。这些结果表明,抑制METTL3减缓了阿尔茨海默病的进展。

接下来,研究团队探索了这背后的分子机制。之前有研究显示,一种称为微管乙酰化的细胞过程在神经退行性疾病中发挥作用。研究团队将野生型巨噬细胞的微管蛋白与METTL3基因敲除的巨噬细胞的微管蛋白进行了比较。结果显示,METTL3基因敲除的巨噬细胞的微管乙酰化程度更低,同时,参与微管乙酰化的关键基因ATAT1的表达水平也更低。但进一步的分析发现,METTL3并没有直接影响ATAT1的表达,这意味着其中一定遗漏了一块拼图。

研究团队进一步分析发现,在正常情况下,METTL3通过m6A甲基化调节另一个基因DNMT3A的表达,这是在m6A阅读蛋白YTHDF1的帮助下进行的,DNMT3A表达增加ATAT1表达,导致微管乙酰化。因此,如果敲除了METTL3,就没有足够的m6A阅读蛋白YTHDF1活性来表达DNMT3A,从而抑制ATAT1表达和微管乙酰化。

研究团队进一步发现,缺乏微管乙酰化会促使骨髓细胞进入大脑,并在大脑中成熟味巨噬细胞,从而清楚β-淀粉样蛋白斑块,提高阿尔茨海默病小鼠的认知能力。

这项研究表明,靶向m6A甲基化可能是治疗阿尔茨海默病的一种有潜力的新方法,鉴于mRNA甲基化是基因调控的一个重要过程,未来的研究还需要找到在不引起副作用的情况下干预mRNA甲基化的方式。

论文链接:

https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002017

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