【资料图】

▎药明康德内容团队编辑

俗称为“渐冻症”的肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种慢性、侵袭性的衰弱性疾病，患者在病程当中会逐渐丧失运动神经细胞，通常在确诊后的3-5年内死亡。与许多罕见疾病不同的是，大多数罕见病是由于遗传变异所造成，而ALS患者中只有约10%与家族遗传相关，有90%的患者则是属于偶发性ALS（sporadic ALS，sALS），也就是说患者发病的原因未知，因此更遑论施与有效的治疗。实际上ALS患者具有非常有限的FDA批准药物可使用，最近一次在2017年批准的edaravone是近30年来唯一获批的新药。最新发表在Brain Communications期刊的论文中，研究人员发现了治疗sALS的潜在新靶点。

sALS药物难以开发的原因之一，在于没有合适的小鼠模型，以及无法自患者当中分离运动神经细胞进行研究。因此此篇论文的研究人员使用来自病患的脑脊液为研究基础，将来自11位sALS患者、7位遗传性ALS患者，以及4位健康成人与5位患有多发性硬化患者的脑脊液作为对照组，注入小鼠体内并观察小鼠前爪抓紧鼠笼栏杆的强度与姿势，以及小鼠尾巴的坚挺度来判别小鼠是否具有如ALS患者运动神经元受到损害的特征。为了避免偏差，记录小鼠行为的研究人员并不知道所观察小鼠被注射的液体为何，而对照组的设立则是为了确认所观察到的表型具ALS专一性，而非与注射过程或其他疾病相关。

研究人员发现那些注射sALS患者脑脊液的小鼠出现运动失能现象，并有运动神经元丧失、细胞内TDP-43蛋白易位、星形胶质细胞增多（astrogliosis）与小胶质细胞活化等ALS的病理特征。通过每一次过滤掉脑脊液中不同的成分，并观察相对应小鼠的运动功能与强度，在排除上千种可能的有毒物质后，最终研究人员发现载脂蛋白B-100（ApoB-100）可能是引起ALS症状的元凶。

图片来源：123RF

研究人员发现ApoB-100本身的神经毒性便足够在活体内重现ALS在临床与病理上的表现，并在体外造成自人类诱导干细胞分化而来的运动神经细胞死亡。此外，通过过滤或免疫性移除sALS脑脊液所含的ApoB-100可以降低神经毒性，并缓解小鼠的运动失能、运动神经死亡以及TDP-43蛋白易位的情形。而在健康成人以及遗传性ALS患者的脑脊液中没有发现ApoB-100，这显示遗传性与偶发性ALS属于两种不同的ALS亚群，且ApoB-100具有潜力成为治疗sALS的靶标。

虽然这项研究并没有为ApoB-100如何进入脑脊液以及此蛋白是如何引起运动神经细胞死亡做出解释，且在小鼠上单一剂量sALS脑脊液注射亦不能反映出ALS病患的渐进式发病过程，但此研究或许解释了为何以往针对sALS患者进行的干细胞再生疗法多以失败告终，这可能是由于干细胞无法在具有神经毒性ApoB-100的环境下有效分化为运动神经细胞之故。希望此项研究可以成为改变ALS疗法开发的转折点，为ALS患者在未来带来更多有效的治疗。

药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。

关键词： 研究发现