导语：II型神经纤维瘤病（NF2）是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，发病率较低，约1：33000-40000，主要特征是多种非恶性神经系统肿瘤（神经鞘瘤，脑膜瘤，室管膜瘤和神经胶质瘤等）、眼部和皮肤异常表现。NF2发病年龄较早，约18％的NF2病例在儿童时期出现，在儿童中的表现复杂，常难以早期准确鉴别，且严重程度更高，预后较差。

(资料图)

01神经纤维瘤病主要累及神经系统，是一种高致病性的常染色体遗传病

1、疾病概述

神经纤维瘤病是常染色体显性遗传疾病，可以表现为神经系统，骨骼和皮肤的发育异常，主要累及神经系统。NF主要包括三种类型，I型神经纤维瘤病、II型神经纤维瘤病和神经鞘瘤病，分别由NF1、NF2和SMARCB1（也称为INI1，BAF47或hSNF5基因中的一个突变）基因突变引起。

其中NF1是最常见的类型（96%），其次是NF2（3%），而SWN非常罕见。II型神经纤维瘤病是一种高致病性的常染色体显性遗传病，以多种非恶性神经系统肿瘤（神经鞘瘤，脑膜瘤，室管膜瘤和神经胶质瘤等）、眼部和皮肤异常表现为主要特征。

常伴有听力下降，耳鸣和平衡功能障碍的症状。NF2比NF更为少见，发病率在1：33000–1：40000之间，患病率为1：100000。NF2平均发病年龄18-24岁，诊断年龄大概在20-30岁之间，约18％的NF2病例在儿童时期出现。

2、NF2的致病基因

NF2的发生主要是由于NF2基因突变产生截短蛋白所致。NF2基因位于22q12号染色体上，是一种常见的抑癌基因，编码merlin蛋白，该蛋白可以负性调控雪旺细胞的过度生长和增殖，当体内NF2基因发生突变时，雪旺细胞的生长和增殖失去节制，导致NF2相关肿瘤产生。

NF2可能因突变、沉默或等位基因缺失而失活，已在大多数NF2肿瘤中，发现了NF2的双等位基因失活突变。目前已经统计了约400种NF2突变，最常见的致病性突变包括错义突变、无义突变、剪接突变和微小缺失突变。预计90％的NF2突变可能使终止密码子过早的被引入，最终产生截短的蛋白质，导致神经系统肿瘤产生。

NF2的突变类型与临床表型具有很强的相关性，NF2的部分突变类型与临床表型有明确相关性，包括以下五种类型：（1）无论突变点位于NF2何处，无义突变和移码突变均与严重的临床表型相关；（2）剪接突变与轻度或重度表型有关；（3）错义变体通常导致的NF2表型最轻。

（4）截短变异类型的产生通常与NF2的肿瘤早期发生相关，例如脑膜瘤，周围神经肿瘤和脊柱肿瘤，并且截短变异类型的死亡率较高，预后差；（5）发生在靠近NF2基因DNA链上3’的突变（尤其是14-16号外显子）与轻度表型有关，且个体患脑膜瘤的风险较低。

现今已认识到NF2的突变类型与临床表型的部分联系，但家族内和个体间的NF2临床表现异质性仍存在，这表明NF2基因表达可能受环境和表观遗传因素的影响。在某些情况下，如果NF2及其他相关基因出现较大的基因片段缺失，可能导致在儿童中出现其他特征，包括畸形，智力障碍和先天性异常。

02了解神经纤维瘤病的临床表现，可引起耳聋、失明、头痛、癫痫发作

在儿童中，NF2的临床表现主要是眼部、皮肤和神经系统的异常改变。神经系统病变包括VS及其他性质的神经瘤等；皮肤病变主要是皮肤肿瘤（皮肤斑块、结节性神经鞘瘤和神经纤维瘤）和CALMs；眼部异常包括白内障（70-80%）、视网膜改变（12-50%）、斜视和弱视（12%）、视神经鞘膜脑膜瘤和其他视神经相关肿瘤（10-27%）和眼运动异常（10%）。

1、相关肿瘤

NF2的肿瘤常发生在颅内、脊髓及周围神经区域，根据其生长的位置而出现各种症状。肿瘤发生在颅腔可引起耳聋、失明、头痛、癫痫发作、步态异常和等表现；肿瘤发生在脊髓中可引起感觉和运动功能障碍，包括瘫痪，膀胱和胃肠功能障碍。肿瘤发生在中央或周围神经系统时可以导致疼痛，程度与肿瘤大小和数量成正相关。

患有NF2的个体发生肿瘤恶变的风险高于普通人群。据报道，在北美和欧洲医疗中心的1348例NF2患者中，有9例患者患有恶性神经系统肿瘤。双侧前庭神经鞘瘤是NF2的特征性肿瘤，近95％的NF2患者有该病，该肿瘤更易在第八对颅神经的前庭分支上形成，可引起耳鸣、眩晕、听力下降和脑干受压症状。

患有单侧神经鞘瘤的患者更易发展为VS，发展时间平均约为6.5年，其在在儿童组中发展为VS的时间更短，平均时间为3.25年，双侧听力丧失的平均时间为7.3年。神经鞘瘤也有可能生长于其他颅神经上，最常受累的是三叉神经。

单侧或双侧均可受累，肿瘤可以沿着脊髓及神经根分布或转移，累及周围神经及皮肤。脑膜瘤是NF2中第二常见的肿瘤，在体内生长数量较多，在NF2的中枢神经肿瘤中可累及50-75％的患者，且发病率在逐渐升高，某些脑膜瘤处于静止期的患者不需要特殊治疗。

与NF2相关的脑膜瘤的发生率往往比普通散发脑膜瘤高，尽管肿瘤类型和生长速率各不相同，但一些脑膜瘤生长数量显著快于神经鞘瘤。脑膜瘤没有像生在特定部位的前庭神经鞘瘤那么常见，但常发生在脊髓周围部位，大脑的镰状、额叶、颞叶和顶叶区域。

2、皮肤异常

皮肤异常是NF2较为常见的临床表现。大约68％的NF2患者有明显的皮肤异常表现，但这些表现仅能使最多25%的NF2病例被识别出来。在NF2的皮肤临床表现中，咖啡斑比普最为常见，并且在儿童中发病率较，但其大小、数量和发生率依然少于NF1的患者。NF2中的CALMs与NF1相比，色泽更苍白，边界不规则边，也可能出现色素沉着表现。

咖啡色斑通常在儿童早期出现，可以随着时间的发展增加。皮肤肿瘤也是NF2常见的皮肤异常表现。皮肤肿瘤包括：NF2斑块，结节性神经鞘瘤和神经纤维瘤）。皮肤斑块是NF2患者较为常见的临床表现，大多出现在儿童期的早期。扁平的皮肤斑块属于皮肤神经鞘瘤，表现为界限分明的，色素沉着的病变，直径通常小于2cm。

3、眼部异常

大多数NF2患者存在眼部异常表现，包括白内障（70-80％），视网膜改变（20-44％），斜视（12-50％），弱视（12％），视神经鞘膜脑膜瘤和其他视神经相关肿瘤（10-27％）以及眼外运动异常（10％）。

视神经鞘膜脑膜瘤是NF2的特征性肿瘤，而视神经胶质瘤包括视神经和后视神经胶质瘤等，由于前庭功能障碍或眼睛受累，可能会发生眼球震颤，常伴有面部神经失衡。大多数NF2患者的眼部异常表现较早，因此被认为是提示NF2早期诊断的标准之一。

结语：NF2是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，主要以多种非恶性神经系统肿瘤（神经鞘瘤，脑膜瘤，室管膜瘤和神经胶质瘤等）、眼部和皮肤异常表现为常见临床表现。NF2发病年龄较早，在儿童中的表现复杂，常难以早期准确鉴别，且疾病严重程度更高，预后较差。重视儿童期NF2，提高早期诊断儿童期NF2的能力，对于NF2患儿的生存和预后都有重大意义。

关键词： 常染色体显性遗传 神经纤维瘤病